Если говорить о качестве в контексте свободы от дефектов, то в долгосрочной перспективе цель - совершенство Джозеф Джуран
С.В. Кучерявский
Главная проблема, с которой сталкивается современная промышленность - это обеспечение стабильно высокого качества конечного продукта в типовом производственном процессе. Принимая во внимание увеличивающуюся глобальную конкуренцию и быстро меняющиеся потребности рынка, эффективный контроль процессов в реальном времени становится насущной потребностью всех производящих компаний.
Если говорить о современном положении дел, то можно сформулировать два основных недостатка, присущих производству в большинстве случаев.
1. Качество продукции оценивается только после завершения производственного цикла, что нередко приводит к отбраковке целой партии произведенной продукции. При больших объемах производства потери очень существенные.
2. Качество продукции не отслеживается после ее реализации. Таким образом, отклонения некоторых показателей от нормы, обнаруженные уже за пределами производственных лабораторий по прошествии достаточно большого (с точки зрения производственного процесса) времени, практически не анализируются и не позволяют выявить причину их появлений.
Можно ли как-то повлиять на эти негативные факторы и если да, то как? Ответ на этот вопрос может дать новый подход к мониторингу и обеспечению качества выпускаемой продукции - технология анализа процессов (Process Analytical Technology - PAT).
Не секрет, что наиболее критичными, с точки зрения качества, является пищевое и фармацевтическое производство. При этом положение усугубляется тем, что это наименее открытые к инновациям отрасли промышленности, подчиняющиеся внешнему регулированию. Важным событием, способным изменить существующее положение дел, стала инициатива управления по контролю за продуктами и лекарственными средствами департамента здравоохранения США (FDA - Food and Drug Administration), в результате которой появился документ, получивший название "Технология анализа процессов" [1]. Главной целью, которой руководствовалась инициативная группа при создании этого документа, было упрощение внедрения инновационных методов в фармацевтической и пищевой промышленности. Существенную часть технологии PAT составляют рекомендации по внедрению методов планирования, анализа и контроля критических переменных, характеризующих состояние процессов и их компонентов в ходе производства, с конечной целью создания системы контроля качества продукта в реальном времени (т. е. в момент выпуска).
Несмотря на изначально узкий профиль, PAT может с успехом применяться не только в фармацевтике, но и в любых других отраслях промышленности, где требуется повысить эффективность производства, а именно, сократить затраты с сохранением или улучшением качества выпускаемой продукции. Надо также отметить, что цель PAT состоит в том, чтобы убедить и подвигнуть производителей на внедрение инноваций в производство и контроль качества.
История PAT насчитывает всего лишь несколько лет. В августе 2002 г. в FDA появилась программа, названная "Правила организации производства лекарственных средств в 21-м веке: подход на основе контроля и управления рисками" [2]. Данная инициатива имела несколько весьма важных задач, цель которых, в конечном счете,-повышение доступности качественных лекарств для общества.
Достижение данной цели предполагает использование интегрированного системного подхода для стабилизации качества фармацевтической и пищевой продукции на основе научных и инженерных принципов оценки и снижения рисков выпуска низкокачественного продукта. В этом отношении желаемый уровень фармацевтического производства и нормативов может быть выражен следующим образом:
• качество и характеристики продукции обеспечиваются разработкой эффективных и рациональных производственных процессов;
• спецификации продуктов и процессов основываются на понимании того, каким образом рецептура и параметры процесса влияют на характеристики конечного продукта;
• обеспечение непрерывной, в реальном режиме времени, поддержки качества;
• соответствующая нормативная политика и процедуры формируются с учетом современных научных разработок;
• нормативный подход, основанный на оценке рисков, учитывает:
• уровень научного понимания того, как рецептуры лекарственных средств и параметры процессов для их производства влияют на качество и характеристики продукции;
• потенциал стратегии контроля процессов по предотвращению или снижению рисков получения продукции низкого качества.
Таким образом, технология анализа процессов в первую очередь позиционируется как система для планирования, анализа и контроля наиболее критических характеристик исходных материалов, компонентов процесса, а также параметров самого процесса с целью обеспечения нужного качества конечного продукта. Важно отметить, что термин анализ в названии технологии подразумевает довольно широкую трактовку и включает в себя химический, физический, микробиологический, математический анализы и анализ рисков, которые производятся интегрировано.
Один из ключевых элементов идеологии PAT - сделать качество неотъемлемым свойством как самого продукта, так и процесса его производства. При этом предполагается в первую очередь сфокусироваться на изучении многофакторных взаимосвязей между свойствами исходных материалов, производственным процессом, факторами внешней среды и их влиянием на качество конечного продукта. Это обеспечит базис для обнаружения и понимания связей между различными критическими параметрами рецептуры и процессов производства и сделает возможным разработку эффективной стратегии снижения рисков (например, контроль процессов, обучение и т. п.). Информация и данные, которые помогают понять эти отношения, могут быть дополнены/усилены посредством подробного анализа промышленных параметров, получаемых в течение всего цикла производства продукта.
Обобщая вышесказанное, следует отметить, что цель PAT - обеспечить высокий уровень понимания процессов (при их планировании, разработке или модернизации уже существующих). Это позволит обеспечить заданный уровень качества конечного продукта. Процессы должны быть согласованы с основными принципами предопределения качества, что позволит снизить риски, связанные с получением конечного продукта неудовлетворительного качества, повысив при этом эффективность производства. Уровни качества, безопасности и/или эффективности будут меняться в зависимости от процесса или продукта. Определяются они:
• уменьшением времени производственного цикла за счет использования on-, in- и at-line измерений и контроля;
• предотвращением или уменьшением брака и отходов;
• контролем производства и качества продукции в режиме реального времени;
• более эффективным использованием материалов и энергоресурсов.
Основные инструменты PAT
Инструменты PAT и принципы их применения направлены в первую очередь на получение необходимой информации о физических, химических и других параметрах процессов и материалов и использование этих знаний для оптимизации и улучшения контроля процессов.
Для достижения этих целей технология анализа процессов предполагает использование уже знакомых нам инструментов, представляющих на практике программное и аппаратное обеспечение, такие как анализаторы, управляющее программное обеспечение, а также многомерный статистический контроль процессов. Рассмотрим основные инструменты PAT более подробно.
Анализ и контроль процессов. Очевидно, что основная причина первой проблемы, описанной в начале статьи, это отсутствие обратной связи в схеме производственного процесса. Во-первых, после того как процесс запущен, нельзя повлиять на его ход - все предопределено жесткими нормами. Во-вторых, в ходе процесса текущее состояние продукта (растворение, кристаллизация, гранулирование, эмульгирование и т. д.), как правило, не контролируется.
Данная проблема может быть решена путем использования различных анализаторов, которые позволяли бы получить информацию о состоянии продукта и параметрах процесса в режиме реального времени, а также инструментов управления процессом, которые, основываясь на показателях анализаторов, могли бы управлять его ходом. Такой подход позволит формировать качество продукта в процессе его производства, а не констатировать по его завершению.
Возможности современных анализаторов достаточно широки. При этом многие из них обеспечивают неразрушающие измерения, которые дают информацию, связанную с физическими и химическими параметрами производимых материалов. При этом такие измерения принято разделять на:
• at-line - измерения, при которых образец изымается, изолируется и анализируется в условиях, близких к производственному процессу;
• on-line - измерения, при которых образец извлекается из процесса производства, а затем может быть возвращен обратно;
• in-line - измерения, при которых образец не изымается из производственного процесса.
Очевидно, что наиболее приемлемым является использование режимов измерений on-line или in-line косвенных анализаторов. В качестве примера можно привести различные спектроскопические датчики, работающие в широком диапазоне длин волн и позволяющие регистрировать спектры образцов практически мгновенно [3]. Кроме этого, существуют и другие аналитические приборы, например, для анализа процесса кристаллизации и гранулирования и оценки размеров частиц используют так называемые FBRM-датчики (Focused Beam Reflectance Measurement), которые не требуют извлечения образцов [4].
Данные, получаемые с помощью анализаторов, могут служить не только для мониторинга состояния процесса и его компонентов, но и как составная часть своеобразной обратной связи для управления процессом.
Если говорить о фармацевтическом производстве, то для внедрения подобных схем мониторинга и активного управления процессами необходимо, чтобы разработка рецептур и процессов производства лекарственных средств, а также оптимизация существующих процессов включала в себя такие этапы, как:
• выявление наиболее критичных с точки зрения качества показателей (характеристик исходных материалов, параметров производственного процесса) и методов их измерения;
• разработка системы управления процессом для непрерывного или почти непрерывного (on-, at- или in-line) мониторинга значений этих показателей;
• разработка инструментов контроля, которые обеспечат управление процессом с учетом всех критичных параметров.
Современный процесс представляет собой последовательность этапов, для каждого из которых существуют так называемые конечные точки, свидетельствующие об окончании этапов или всего процесса. Применение инструментов анализа и контроля предполагает, что конечная точка должна определяться не четко установленным временным промежутком, а достижением системой определенных для данного этапа свойств. Это не означает, что фактор времени вообще не рассматривается. Просто, вместо строго определенного времени используется некоторый временной диапазон или допустимые границы отклонения времени процесса (или его) этапа от эталонного. Иными словами, при анализе необходимо учитывать не только физическое время, но собственное время процесса, характеризующее степень его завершенности. Ну и, конечно принимать решения о текущем состоянии процесса и его компонентов, необходимо, только основываясь на понимании логики его работы, а также на предсказании и контроле соответствующих параметров процесса и свойств продукта.
Казалось бы, внедрение инструментов непрерывного анализа и контроля процессов само по себе позволит устранить большинство проблем, связанных с обеспечением качества. Однако это не так. Во-первых, современные анализаторы, в частности, спектроскопические датчики, в течение нескольких секунд выдают огромные объемы данных, которые содержат информацию о состоянии процесса в скрытом, неявном виде. Во-вторых, очевидно, что помимо параметров самого процесса, на качество получаемого продукта будут влиять и другие факторы, например, характеристики исходного сырья и т. д., которые также можно представлять как параметры производства. И здесь возникают резонные вопросы, как можно использовать результаты нескольких сотен (а иногда и тысяч) измерений в сочетании с другими параметрами, чтобы понять, что в данный момент происходит с процессом, и как можно принимать какие-то решения за достаточно короткий промежуток времени?
Ответы на эти вопросы дает хемометрика - наука, позволяющая извлечь полезную информацию из больших (многомерных) массивов данных, находя в них скрытые зависимости и существенно понижая их размерность [5-11].
Наряду с базовыми методами хемометрики, называемыми методом главных компонент (МГК) и проекцией на латентные структуры (ПЛС), существует отдельная область, посвященная именно работе с большими объемами спектральных данных - MCR (Multivariate Curve Resolution, многомерное разрешение кривых) [12, 13]. В этой области разработаны и успешно применяются весьма эффективные подходы, например, SMCR [04], SIMPLISMA [15, 16] и т. д. Своеобразным симбиозом аналитических методов и хемометрики для мониторинга и управления процессами является многомерный статистический контроль процессов (Multivariate Statistical Process Control - MSPC).
Многомерный статистический контроль процессов. Применение различных анализаторов и инструментов управления процессом в тесной связи с хемометрическими методами обработки и анализа многомерных данных дает существенный выигрыш с точки зрения получения качественного продукта, уменьшения количества брака и повышения эффективности работоспособности процесса. Однако какую бы выгоду ни приносила концепция непрерывного мониторинга и управления процессами, просто сбора и анализа данных в течение работы процесса недостаточно. Необходимо непрерывное изучение всех известных критических параметров и выявление новых на протяжении всего жизненного цикла продукта, непрерывное сопоставление результатов косвенного анализа с лабораторными данными для получения эффективной математической модели процесса. Такую возможность могут дать современные системы управления базами знаний, которые на основе накопленных данных, анализируя многофакторные связи между ними, будут выдавать возможные стандартные варианты организации производственных процессов или отдельных этапов.
Такая концепция - применение методов хемометрики для анализа данных, получаемых как в ходе выполнения процесса, так и с учетом накопленных ранее знаний (истории производства), - нашла свое воплощение в теории и практике многомерного статистического контроля процессов [17, 18].
Многомерный статистический контроль процессов является преемником статистического контроля процессов (Statistical Process Control - SPC), основные положения которого были разработаны У. Шухартом в начале 30-х годов прошлого века. Идеи SPC были достаточно простыми: на первом этапе определялись параметры производственного процесса, показания которых критичны с точки зрения качества получаемого в ходе данного процесса продукта, и их допустимые значения. После этого необходимо было отслеживать текущие показатели выбранных параметров, сравнивать их с допустимыми значениями и на основании результатов сравнения делать вывод о необходимости стороннего вмешательства в ход процесса для восстановления его нормального функционирования. Для осуществления статистического контроля на производстве используются контрольные карты Шухарта, карты накопленных сумм, карты скользящих средних и т. п. [19]. Контрольные карты позволяют визуализировать ход производственного процесса и выявить, является ли он статистически контролируемым или нет.
Однако такой подход к мониторингу и контролю качества конечного продукта в современных условиях по нескольким причинам недостаточно эффективен. Во-первых, SPC предполагает контроль отдельных параметров и абсолютно не учитывает их взаимосвязь, что не всегда обеспечивает необходимое качество получаемого продукта. Во-вторых, в наши дни технологический процесс представляет собой довольно сложную систему, с большим числом показателей (от нескольких десятков до нескольких тысяч), которые нужно контролировать одновременно, что, конечно же, не под силу одному человеку. Вторая проблема решается простой автоматизацией производства, когда контроль параметров осуществляется компьютером, однако первая с ростом числа параметров только усугубляется.
Многомерный статистический контроль процессов предлагает решить ее за счет использования обобщенных контрольных карт, составленных с помощью методов многомерного анализа данных, в частности метода главных компонент [20]. Метод главных компонент позволяет существенно понизить размерность системы, выделив из физических переменных, коими являются параметры системы, скрытые, латентные характеристики, которые обусловлены наличием внутренней связи между исходными параметрами. Причем число таких характеристик, как правило, в десятки или сотни раз меньше числа исходных переменных, и они уже отражают не поведение отдельных показателей, а поведение системы в целом.
Проведя как можно больше измерений при различных значениях параметров, можно построить математическую модель, которая будет описывать поведение производственного процесса при различных условиях, и использовать ее в дальнейшем для принятия решений в различных ситуациях. Эту модель нужно постоянно совершенствовать по мере накопления новых данных, вводить в нее новые параметры, связанные напрямую с процессом (например, такие как характеристики исходного сырья и т. п.), учитывать отрицательный опыт, и, таким образом, постоянно повышать эффективность моделирования процесса и соответственно качество получаемого продукта.
Наряду с вышеописанными достоинствами, у MSPC есть еще одно преимущество, а именно, для его внедрения не требуется кардинальной перестройки производственного процесса, его можно внедрять в обычных условиях и на существующем оборудовании путем изучения, обобщения и последующего использования собственного опыта. Все это делает многомерный статистический контроль процессов весьма привлекательным для внедрения его в промышленность.
PAT в России и за рубежом
За рубежом концепция и инструменты PAT распространены и активно внедряются, в том числе и в крупных промышленных компаниях, причем не только фармацевтических, но и работающих в других отраслях химии и биохимии (см. например, [21] или список компаний, сотрудники которых слушают курсы по хемометрике и многомерному контролю процессов Eugenvector research [22]). Это, в первую очередь, связано с большой популярностью хемометрических методов, которые являются ключевым компонентом технологии анализа процессов. Первые работы по данной теме были опубликованы в начале 90-х годов [23-25], до выхода статьи [17], где собственно и появилось определение многомерного статистического контроля процессов, и их число постоянно увеличивается. В настоящее время PAT активно внедряется в пищевой [26], биохимической [27] и в других отраслях промышленности, проводится ежегодный международный форум IFPAC [28].
В России, к сожалению, дела обстоят несколько иначе, несмотря на то, что тема применения неинвазивных1 методов анализа качества лекарственных препаратов, в частности спектрофотометрия [29], активно развивалась в СССР в прошлом веке и многие разработки были включены в государственную фармакопею [30]. В настоящее время ведутся разработки методов внедрения инновационных подходов как для анализа качества получаемых лекарственных средств, так и для повышения эффективности их производства, в том числе и с точки зрения достижения лучшего уровня качества за счет анализа (преимущественно неинвазивного) промежуточного продукта в контрольных точках технологического процесса [31]. Однако большинство таких работ предполагают использование at-line анализа и практически не рассматривают применение ключевого элемента PAT - многомерного статистического контроля процессов.
Заключение
Внедрение рассмотренных здесь методов и инструментов на данный момент, с точки зрения документа PAT, носит рекомендательный характер, следование которому на практике требует научно-обоснованного подхода и большой экспериментальной работы, что, конечно, влечет за собой дополнительные расходы. Следовательно, выбор, внедрять эти нововведения на производстве или нет, остается пока за производителем. Однако, как показывает пока немногочисленная практика, расходы, затраченные на внедрение, компенсируются уже в ближайшей перспективе за счет повышения эффективности процессов и уменьшения доли брака.
Что же касается более отдаленной перспективы, то нужно помнить, что применение PAT представляет собой создание аппаратно-программных комплексов, которые будут не только контролировать производственный процесс с помощью косвенных измерений и многомерного анализа получаемых данных в режиме реального времени, но и накапливать такие данные и формировать на их основе различные шаблоны поведения, создавая промышленные базы знаний, которые по мере роста позволят существенно снизить расходы на проектирование процессов и разработки новых продуктов.
Таким образом, если российская фармацевтическая (и не только) промышленность имеет целью стать конкурентоспособной как на внутреннем, так и на внешнем рынке, необходимо уже сейчас обратить пристальное внимание на изучение возможностей внедрения хемометрических методов анализа данных, многомерного статистического контроля процессов в существующее производство. Кроме этого, на наш взгляд, необходима государственная поддержка, которая могла бы заключаться во введении соответствующих спецкурсов в вузах на химических отделениях и разработке государственных регламентирующих документов, которые позволили бы ускорить внедрение инновационных подходов в российской промышленности.
Список использованной литературы
9. Beebe K.R., Pell R.J., Seasholtz M.B.. Chemometrics: a Practical Guide, Willey, N.Y., 1998.
10. Шараф М.А., Иллмэн Д.Л., Ковальски Б.Р. Хемометрика: Пер. с англ. - М.: Мир, 1987.
11. Эсбенсен К. Анализ многомерных данных: Сокр. пер. с англ./ Под ред.
О.Родионовой .-Издательство ИПХФ РАН, 2005.
12. Jiang J.-H., Liang Y., Ozaki Y.. Principles and methodologies in self-modeling curve resolution. Chemom. Intell. Lab. Syst., 71, 1 (2004).
14. Sanchez F.C., van de Borgaert B., Rutan S.C., Massart D.L. Chemom.Intell. Lab. Syst., 34, 139 (1996).
15. Windig W., Guilment J.. Interactive self-modeling mixture analysis. Anal. Chem., 63, 1425 (1991).
20. Померанцев А.Л., Родионова О.Е.. Многомерный статистический контроль процессов //Методы менеджмента качества .- (2002) - № 6.
24. Nomikos P., MacGregor J.F. Multivariate SPC charts for monitoring batch processes. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 30, 1995, pp. 97-108.
25. Nomikos P., MacGregor J.F. Multi-way partitial least squares in monitoring batch processes. ltivariate SPC charts for monitoring batch processes. Technometrics, 37 (1), 1995, pp . 41-59.
28. IFPAC Conferences and Exhibits.-Доступно на https://www.ifpac.com/ [12 июня 2005].
Справка. Центральная концепция хемометрических методов - это понятие "главной компоненты". Так называют специальный тип переменной - латентную переменную, которая не может быть явно объявлена и непосредственно измерена. В математическом смысле латентная переменная является линейной комбинацией исходных переменных, которая может быть формально определена как собственный вектор ковариационной матрицы данных. Главные компоненты показывают скрытые систематические связи, присущие исходному набору данных. Они могут быть естественно ранжированы, в порядке, соответствующем наибольшему изменению в данных, или, что то же самое, в порядке убывания соответствующих собственных значений матрицы данных. При этом такая модель имеет, как правило, существенно меньшее число переменных, в силу чего данный подход и может интерпретироваться как проекционный, когда исходные данные проецируются на гиперплоскость размерности меньшей, нежели исходное пространство. Проекции исходных данных называются счетами и они играют очень важную роль в хемометрическом анализе данных.
1 Неинвазивный (от англ. non-invasive) - неразрушающий. - Прим. ред.
Опубликовано в Методы менеджмента качества
quality.eup.ru - один из самых старых в рунете ресурсов, посвященных менеджменту качества во всем его разнообразии.
Нам более 7 лет, и все это время ресурс пополняется новыми и новыми материалами, почти ежедневно. Если вы ищете информацию о менеджменте вообще и управлении качеством в частности, скорее всего, вы найдете эту информацию здесь.
Кроме отличной и действительно большой подборки статей, действует живой форум по менеджменту качества.
Добавить в "Избранное"